Pada awal tahun 1960an, para ahli biokimia dari National Institutes of Healts (NIH) Amerika mengetahui bahwa tiap protein memiliki keunikan tersendiri dalam melakukan pelipatan peptida untuk membentuk struktur 3D. Pengamatan yang dilakukan di luar sel, ketika dipanaskan, protein akan terurai ( unfolding ), namun pada saat dibiarkan dingin protein dapat melipat kembali ( refolding ). Hal ini menunjukkan bahwa pelipatan protein tidak dipengaruhi oleh molekul-molekul yang berada di dalam sel melainkan oleh asam amino-asam amino penyusunnya. Setelah itu mulai dilakukan penelitian untuk menemukan hubungan antara urutan asam amino dengan pelipatan peptida untuk membentuk struktur 3D dan dikenal dengan istilah protein-folding problem . Penentuan struktur protein secara eksperimen dapat dilakukan dengan menggunakan metode kristalografi sinar-X dan nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. Namun untuk menentukan struktur protein dengan kedua merode tersebut memerlukan waktu yang lama d